Nealkoholni steatohepatitis i šećerna bolest ( Nealkoholna masna bolest jetre)

Uvod

NAFLD („ Non Alcocholic Fatty Liver Disease “ nealkoholna masna bolest jetre) je najčešća jetrena bolest u odraslih osoba a i u djece. Nagli porast njene prevalencije zadnjih desetljeća se može povezati s pravom epidemijom debljine, odnosno dijabetesa tipa 2. Ponajprije s obzirom na sedentarni način života i neadekvatnu redovnu tjelesnu aktivnost. Prevalencija se kreće, širom svijeta, 20 − 30 % u općoj populaciji. Postavljanje dijagnoze, u stvari, nije jednostavno. Često puta se u „rutinskim“ kontrolama detektiraju elevirane transaminaze, odnosno steatoza jetre ("masna jetra") pri UZV pregledu ili drugim radiološkim pretragama. Dijagnoza se zapravo postavlja isključivanjem. Prije svega je važno isključiti značajni abuzus alkohola, gdje se konzumiranje količine veće od npr. 40 grama tjedno smatra štetnom, odnosno potencijalno hepatotoksičnom. Isto tako, tu su i drugi steatogeni čimbenici ponajprije lijekovi, jer se većina njih eliminira hepatobilijarnim sustavom, tj. jetrom, uglavnom pomoću citokroma P450 (CYP) enzima. Rizični čimbenici hepatotoksičnosti lijeka su genetska predispozicija, istovremeni, nekontrolirani unos alkohola, nutritivni status, već postojeće jetreno oštećenje, dob, spol, kao i doza, odnosno lipofilnost lijeka. Isto tako steatogeni čimbenici su i HBV, HCV, autoimune bolesti (autoimuni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući kolangitis) prirođene metaboličke bolesti (Wilsonova bolest, hemokromatoza, deficit alfa 1 antitripsina…). Treba misliti i na druge uzroke steatoze jetre, odnosno eleviranih transaminaza kao npr. trudnoću, naglo mršavljenje, odnosno izgladnjivanje, uz potpunu parenteralnu prehranu i druge. Slikovne metode, UZV, CT i MR svakako mogu ukazivati na steatozu, no jedino histogija prema svojim kriterijima (npr. nakupljanje intrahepatičke masti više od 5 %) postavlja nedvojbenu dijagnozu, kao i stupanj poremećaja. Nakupljanje masti u hepatocitima, više nego u bilo kojem drugom organu, povećava rizik razvoja dijabetesa tipa 2. Više od 70 % pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2 ima neki od oblika, odnosno razvojnih stadija NAFLD-a; od steatoze, do fibroze, odnosno ciroze, pa i hepatocelularnog karcinoma, koji je, isto tako, zadnjih godina u značajnom porastu. S obzirom na navedeno važno je što ranije detektirati i liječiti NAFLD kod pacijenata sa i bez dijabetesa. Tu su ponajprije uz nefarmakološke mjere u smislu redukcije tjelesne težine, te minimaliziranje drugih nepovoljnih steatogenih agenasa i lijekovi prije svih pioglitazon i GLP1RA (glukagonu sličan peptid-1, engl. glucagon - like peptide 1, GLP-1) kao inkretinska terapijska opcija.

NAFLD i šećerna bolest tipa 2 – različite manifestacije istog poremećaja?

Šećerna bolest tipa 2 je najvažniji čimbenik nepovoljne progresije NAFLD-a prema terminalnim stadijima bolesti. Pacijenti sa NAFLD-om imaju dvostruko viši rizik razvoja dijabetesa tipa 2, neovisno o debljini. Isto tako, boljitak u smislu rezolucije NAFLD-a, npr. na slikovnim prikazima, laboratorijski pa i histološki, povezan je sa smanjenjem rizika za razvoj dijabetesa. Dakle, poveznica je obostrana, a i na neki način – reverzibilna, te se postavlja pitanje da li se zaista radi o dva različita poremećaja?

Inzulinska rezistencija se može definirati kao neučinkovitost inzulina u fiziološkim razinama u smislu potenciranja potrošnje glukoze na periferiji, kao i supresije hepatalne glukoneogeneze i glikogenolize. Posljedično je, svakako, prisutna i hiperinzulinemija. NAFLD se može shvatiti i kao jetrena manifestacija inzulinske rezistencije. Još je Roger Unger prije pedesetak godina naglašavao ulogu glukagona u patogenezi dijabetesa tipa 2. Renomirani profesor je bio veliki vizionar predvidjevši i inkretinsku eru, kao i značaj hiperglukagonemije u inzulinskoj rezistenciji, kao i sindromu znanom kao šećerna bolest tipa 2. Kod pacijenata s NAFLD-om sa i bez dijabetesa prisutna je hiperglukagonemija. Spomenuti hormon je vrlo važan u metabolizmu masti i aminokiselina. Zašto se kod nekih ljudi događa nakupljanje masti u jetri unatoč povišenoj razini glukagona? Postoji li i rezistencija na glukagon zbog čega dolazi do pojačane akumulacije adipocita u hepatocitima potencirajući i oksidativni stres kao i prognozu NAFLD-a? Nalazi li se i ovdje u podlozi narušeni regulacijski inkretinski učinak koji ne uspijeva modificirati djelovanja odnosno razine inzulina i glukagona? Sva ova pitanja za sada nemaju posve jasan odgovor, no o važnosti narušenog inkretinskog učinka NAFLD-a u prilog govori i terapijska učinkovitost GLP1RA kod pacijenata s NAFLD-om i dijabetesom.

Kako promjena životnog stila utječe na NAFLD?

S obzirom da još uvijek ne postoji standardizirani algoritam medikamentoznog liječenja, nefarmakološki pristup ima veliku važnost. Gubitak na tjelesnoj težini je posebno važan čimbenik. Nije sasvim jasno koliko je učinkovitost redukcije tjelesne težine neovisan čimbenik, odnosno koliko je povezan s istodobnim smanjenjem inzulinske rezistencije, ili eventualno i glukagona. Isto tako, važan je i odgovarajući dijetetski režim, izbjegavajući zasićene masti, koncentrirane ugljikohidrate, dok se preporučuje zeleno povrće, svježe voće i vlakna. Posebnu važnost ima tzv. „mediteranska prehrana“ s jednostruko i omega 3 nezasićenim masnim kiselinama, vlaknima, polifenolima… Smatra se da gubitak na tjelesnoj težini od oko 7 % tijekom godine dana može značajno poboljšati histologiju jetrenog parenhima. Prikladna tjelesna aktivnost ima pozitivne terapijske učinke na NAFLD reducirajući udio jetrene masti, neovisno o redukciji tjelesne težine. Aerobna aktivnost i treninzi izdržljivosti su, smatra se, podjednako učinkoviti u ovom smislu. Intenzitet i vrsta tjelesne aktivnosti ovise o dobi, eventualnim komorbiditetima, kliničkim karakteristikama kao i o treniranosti osobe. Tjelesna aktivnost prevenira nastanak NAFLD-a kao i neželjenu progresiju prema fibrozi. Isto tako, dobro je poznat učinak tjelesne aktivnosti u smanjenju i ekstrahepatalnog morbiditeta i mortaliteta.

Farmakoterapija

Pioglitazon,

aktivira PPAR gama receptor, ponajprije smanjujući inzulinsku rezistenciju te poboljšava metabolizam glukoze i masti kod pacijenata sa predijabetesom, a i tipom 2 dijabetesa. Prema PROACTIVE studiji značajan je njegov benefit u sprječavanju recidiva ICV-a. Inače, spada u grupu pojačivača djelovanja inzulina, tzv. sensitisera, što čini aktiviranjem kinaze inzulinskog receptora. Rezultati metaanaliza pokazuju da kod pacijenata sa NAFLD-om poboljšava jetrenu funkciju, odnosno i histologiju, suprimirajući stupanj upale i steatoze. Signifikatno reducira glikemiju natašte, glikozilirani hemoglobin, plazmatske razine AST-a, ALT-a i inzulina. Gotovo da i nema ev. hipoglikemijski potencijal.

Inkretinski terapijski pristup u liječenju pacijenata s tipom 2 dijabetesa razumijeva potenciranje narušenog regulacijskog mehanizma glukoze. GLP1 RA sa suprafiziološkim razinama GLP1 imaju i pozitivan učinak na tjelesnu težinu, bez ev. hipoglikemijskog rizika. Liraglutid, dulaglutid i semaglutid imaju i dodatne kardiovaskularne benefite. Za istaknuti je i nefroprotektivni učinak (dulaglutid). Prema metaanalizi koja je uključivala radove sa GLP1 RA u liječenju NAFLD-a kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, zamjetan je benefit u smislu redukcije ukupnog postotka jetrene masti (MR), razine jetrenih enzima kao i histoloških značajki rezolucije.

SGLT2 (suprijenosnik glukoze i natrija 2, engl. sodium - glucose co - transporter 2, SGLT2) inhibiraju enzim odnosno i kotransport Na i glukoze u bubrezima. Posljedično je prisutna glukozurija. Ova terapijska opcija djeluje ekstrapankreatično, s vrlo niskim ev. hipoglikemijskim potencijalom. Prisutni su i dodatni, hemodinamski učinci, sa snižavanjem intraglomerularnog tlaka. Lijekovi su indicirani i u liječenju kongestivnog srčanog zatajivanja, te kroničnog bubrežnog zatajivanja (empagliflozin, dapagliflozin). Prema metaanalizi randomiziranih studija SGLT 2 inhibitori signifikantno snižavaju razine ALT-a, GGT-a, kao i apsolutni postotak masti u jetri, dok ev. podaci o histološkim promjenama ne postoje. Može se zaključiti da i navedeni lijekovi mogu predstavljati značajnu terapijsku opciju, kompatibilnu i s pioglitazonom kao i GLP 1 RA, u liječenju pacijenata sa NAFLD-om sa ili bez dijabetesa tipa 2.

Zaključak NAFLD predstavlja i rastući javnozdravstveni problem kao najčešći uzrok kronične jetrene bolesti u razvijenim zemljama. Važno je i naglasiti porast incidencije hepatocelularnog karcinoma zadnjih godina što se upravo pripisuje i „epidemiji“ NAFLD-a. Prema novim smjernicama liječenja, važan je sveobuhvatni, holistički pristup. Liječenje sindroma dijabetesa tipa 2 nikako nije snižavanje glikemije već i liječenje arterijske hipertenzije, regulacija lipidograma odnosno, zapravo, smanjivanje postojećeg kardiovaskularnog rizika. Metformin ostaje prva opcija odmah pri postavljanju dijagnoze uz i važnost provođenja higijensko dijetetskih mjera. Izbor terapijskih opcija nakon metformina, odnosno i čak usporedo s njim ovisi, ponajprije, o prisutnosti aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, odnosno visokog rizika postojanja iste, srčanog popuštanja, i dijabetičke nefropatije. Razina Hba1c nije više jedini kriterij intenziviranja terapijskog pristupa, čak se može reći da izbor opcije i ne ovisi o glikiranom hemoglobinu. U svemu tome, treba posebno pažnju posvetiti pacijentima s dijabetesom i NAFLD-om s obzirom na viši ukupni i kardiovaskularni rizik kao i liverrelated mortality.

Dakle, za naglasiti je da i pridruženi NAFLD kod pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2 može predstavljati važnu značajku kod odluke o terapijskom pristupu. Pioglitazon i GLP1 RA terapijske opcije s obzirom na dokaze, su posebno značajne kod pacijenata s NAFLD-om i dijabetesom. Nešto je niža razina dokaza, za sada, za SGLT2 inhibitore.

dr. med. Marin Deškin, spec.interne medicine , subspec endokrinologije s dijabetologijom